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上一篇文章介紹了關(guān)于MRD的基本概念、分析策略和檢測時(shí)間點(diǎn)，詳情見(jiàn)（MRD（分子殘留病灶）知多少？我們?yōu)槭裁葱枰P(guān)注它（上））。

本文將繼續對MRD的臨床意義、檢測難點(diǎn)進(jìn)行闡述。

一、臨床意義

目前，MRD在實(shí)體瘤當中應用的臨床意義主要集中在：預后分層、復發(fā)監測、療效評估、藥物假期等，其他應用場(chǎng)景還包括臨床試驗替代終點(diǎn)、基于新輔助治療反應的手術(shù)決策以及臨床試驗受試者入組篩選。

01.預后分層

MRD在實(shí)體瘤當中預后價(jià)值研究的較為充分的包括肺癌、乳腺癌、結直腸癌、膀胱癌等。吳一龍教授“肺癌三部曲”中第一部的研究入組261名患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間19.7個(gè)月。當整合縱向時(shí)間點(diǎn)時(shí)NPV和PPV分別增加到96.8%和89.1%。換句話(huà)說(shuō)，在縱向檢測不到MRD的患者中，有96.8%的患者在最后一次隨訪(fǎng)時(shí)仍然處于無(wú)病狀態(tài)(其中70.1%處于I期，17.4%處于Ⅱ期，12.5%處于III期)?？v向時(shí)間點(diǎn)檢測不到MRD患者與治愈人群相對應，并且不受臨床分期的影響^[1]。提示在18個(gè)月內縱向檢測不到MRD的患者可能是治愈人群。

在今年剛發(fā)布的一項針對156名原發(fā)性乳腺癌患者在手術(shù)和輔助化療后接受長(cháng)達12年的臨床監測。半年收集一次的血液樣本，在34名復發(fā)的患者中，有30人的ctDNA在臨床或放射學(xué)復發(fā)之前被檢測到。復發(fā)預測的時(shí)間間隔最長(cháng)可達38個(gè)月(中位數為10.5個(gè)月)，ctDNA陽(yáng)性與無(wú)復發(fā)生存期和總生存期較短有關(guān)。結果同樣提示術(shù)后連續ctDNA評估具有強大的預后價(jià)值，為早期治療干預提供了一個(gè)潛在的窗口，并且可能比目前的臨床常用方法(如癌抗原)更有效^[2]。

個(gè)性化ctDNA檢測在連續血漿樣本中預測無(wú)復發(fā)生存率和總生存率^[2]

02.復發(fā)監測

LUNGCA-1研究納入了330名I-III期NSCLC患者，分別于三個(gè)圍手術(shù)期時(shí)間點(diǎn)(術(shù)前、術(shù)后3天和1個(gè)月)檢測。結果證實(shí)，MRD陽(yáng)性(術(shù)后3天和/或1個(gè)月的ctDNA陽(yáng)性)是疾病復發(fā)的強預測因子?；赾tDNA的MRD對RFS預測的相對貢獻高于所有臨床病理變量，例如TNM分期。此外，接受輔助治療的MRD陽(yáng)性患者比未接受輔助治療的MRD陽(yáng)性患者RFS有所改善，而接受輔助治療的MRD陰性患者的RFS反而低于未接受輔助治療的MRD陰性患者。研究提示圍手術(shù)期ctDNA分析可有效早期發(fā)現MRD和非小細胞肺癌復發(fā)風(fēng)險分層，有利于非小細胞癌患者的管理^[3]。

圍手術(shù)期ctDNA對非小細胞肺癌患者預后的影響^[3]

在臨床決策中使用ctDNA的實(shí)用性建議指出，術(shù)后ctDNA-MRD檢測陽(yáng)性的患者，復發(fā)風(fēng)險近乎100%^[4]。

預后好的患者往往復發(fā)風(fēng)險低，預后不好的患者往往復發(fā)風(fēng)險高，這兩方面都是高度統一的。對于預后和復發(fā)的監測單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的MRD狀態(tài)預測價(jià)值有限，應觀(guān)察長(cháng)期結果。

03.療效監測

MRD對治療效果的預測評估引出了另一個(gè)概念：適應性治療。其定義為“利用生物標志物精準選擇患者，在標準治療的基礎上實(shí)施降階或者升階治療，以期獲得更佳的療效、更高的生活質(zhì)量和/或更好的成本效益”。ctDNA-MRD作為適應性治療的標志物，目前證據支持陽(yáng)性用于指導升階治療，陰性用于降階治療，但需要更多的臨床試驗確認^[1]。一項研究顯示III期不可切除NSCLC患者接受放化療后，MRD持續陰性者2年DFS可達88.4%，達到了潛在治愈。同時(shí)，CRT早期達到MRD陰性患者預后較好，接受/不接受免疫鞏固治療預后相當，提示了MRD在局部晚期NSCLC治療中潛在減治療指導價(jià)值^[5]。

目前研究顯示，在ctDNA-MRD足夠準確，陰性預測值超過(guò)90%的前提下，臨床和科研工作者可以依據ctDNA-MRD檢測結果將患者分為治愈人群（ctDNA-MRD陰性）和高危人群（ctDNA-MRD陽(yáng)性）。對于治愈人群，可以考慮停止治療，僅進(jìn)行密切監測；對于高危人群，則需要在標準治療的基礎上，進(jìn)行聯(lián)合治療或者強化治療。這一結論已在多個(gè)研究中被反復證實(shí)^[6]。

04.藥物假期

上文提到的適應性治療目前臨床可能更關(guān)注的是降階治療。在今年發(fā)布的“肺癌三部曲”的第三部研究證明了藥物假期在肺癌領(lǐng)域應用的可行性。研究入組60名經(jīng)TKI和LCT治療后未復發(fā)的晚期NSCLC患者，經(jīng)過(guò)前期治療（手術(shù)/放療）后，經(jīng)PET確認達到影像學(xué)CR狀態(tài)，同時(shí)CEA（癌胚抗原）/血液ctDNA-MRD達到陰性并停止靶向藥物，進(jìn)入“藥物假期”，此階段開(kāi)始需定期復查（影像學(xué)+CEA+ctDNA），出現任一檢查的陽(yáng)性結果，則重新用藥。結果顯示，A組（持續監測無(wú)異常，仍在停藥狀態(tài)）患者的PFS率高達100%，這類(lèi)患者約占13%；B組（嚴密監測下出現血液標志物CEA/ctDNA陽(yáng)性而重新用藥）患者的中位PFS達到20.2個(gè)月，超越了第三代EGFR-TKI在一線(xiàn)治療時(shí)的中位PFS，這類(lèi)患者約占50%多；C組（患者停藥階段出現影像學(xué)的疾病進(jìn)展，重新用藥）患者的中位PFS為5.5個(gè)月。結果表明，采用適應性降階治療策略可以讓70%以上的患者獲益，且推遲耐藥時(shí)間，延長(cháng)靶向用藥的有效區間，中位“藥物假期”的時(shí)長(cháng)可達9.1個(gè)月，并且患者再次出現MRD陽(yáng)性后，對于靶向藥物仍然敏感，總體患者的中位PFS為18.4個(gè)月^[7]。

《非小細胞肺癌適應性治療中國專(zhuān)家共識》提到：EGFR突變IV期非小細胞肺癌經(jīng)過(guò)系統和局部治療后，影像學(xué)無(wú)可見(jiàn)或無(wú)代謝腫瘤病灶時(shí)，可考慮藥物假期，需在生物標志物指導下實(shí)行適應性治療^[8]。

隨著(zhù)診療手段的發(fā)展，很多癌癥已成為慢性病，越來(lái)越多的患者處于“帶瘤生存”的狀態(tài)，在治病的同時(shí)也要保證生活質(zhì)量。這就對患者的定時(shí)監測、藥物使用和治療決策提出了更高的要求，正確理解和使用MRD可以為腫瘤患者帶來(lái)巨大收益。

除上述意義外，MRD動(dòng)態(tài)監測還有望將臨床試驗終點(diǎn)提前，縮短臨床試驗時(shí)間，降低藥物研發(fā)的成本，同時(shí)有助于腫瘤藥物快速上市或加速已上市藥物的適應癥拓展。檢測血液ctDNA水平是一種在抗癌治療期間監測腫瘤反應和基因變異變化的無(wú)創(chuàng )性方法，并且可以作為生物標志物來(lái)輔助實(shí)體瘤藥物開(kāi)發(fā)。近年來(lái)，FDA已經(jīng)批準了幾項基于ctDNA的輔助診斷試驗，使安全有效的靶向治療成為可能^[9]。制藥企業(yè)可利用所試藥物治療后MRD的轉陰作為依據為患者分層，從而有助于制藥企業(yè)更好地證明藥物療效，提高藥物上市成功率^[10]。

二、檢測難點(diǎn)

正如上文所說(shuō)，目前MRD檢測中最受關(guān)注的是其檢測敏感性問(wèn)題，其陰性預測值能否達到90%以上，此問(wèn)題又可拆分為突變個(gè)性化保證、測序深度高和有效深度的平衡及降噪算法。

01.突變個(gè)性化保證

腫瘤患者突變具有個(gè)性化特點(diǎn)，每個(gè)腫瘤患者的突變譜具有較高的分子異質(zhì)性，同時(shí)患者個(gè)體中僅攜帶非常少量相同的基因突變。

02.測序深度高和有效深度的平衡

早中期實(shí)體瘤患者釋放到外周血中的ctDNA含量一般較少，ctDNA含量一般低于1%，需要較高的測序深度，但也存在有效深度飽和的瓶頸。采用NGS檢測方法的基本技術(shù)標準是可穩定檢出豐度≥0.02％的ctDNA。

03.降噪算法

降噪要求高，單純地增加測序數據量和深度會(huì )帶來(lái)嚴重的背景噪音和克隆性造血突變檢出等問(wèn)題，可能導致MRD結果的假陰性或假陽(yáng)性，降噪算法是MRD檢測的關(guān)鍵技術(shù)。

從硬件設備方面，對測序儀通量要求高，需要匹配中高通量的測序儀來(lái)進(jìn)行測序；

從軟件生信方面，如何排除測序錯誤及背景信號的干擾，從“超高深度”的reads中識別出“個(gè)位數”的真實(shí)變異reads，這需要UMI分子標簽、高性能的生信算法流程等技術(shù)加持，更需要生信專(zhuān)業(yè)人士對數據分析、報告結果進(jìn)行嚴格的審核，才能真正地將技術(shù)轉化為檢測中的優(yōu)勢。

克隆造血(CHIP)或非腫瘤性造血干細胞的DNA片段可導致假陽(yáng)性ctDNA結果?？梢酝ㄟ^(guò)先進(jìn)的生物信息學(xué)分析或ctDNA測序與白細胞和/或匹配腫瘤組織的比較來(lái)減少這些假陽(yáng)性結果^[11]。因此，建議對白細胞進(jìn)行額外的NGS分析，以排除芯片相關(guān)的變異，尤其是在MRD或早期癌癥檢測的情況下。落地MRD檢測后，個(gè)體化定制panel在生產(chǎn)和使用環(huán)節都應有嚴格的質(zhì)量管理措施，例如每條探針的質(zhì)控信息，每個(gè)位點(diǎn)的覆蓋水平等等，嚴格的質(zhì)控也是為了得到更精準的檢測結果。

Tumor-informed路線(xiàn)是基于原發(fā)腫瘤組織的變異信息，形成每個(gè)患者個(gè)性化的變異圖譜并利用其進(jìn)行MRD監控。個(gè)性化panel策略選取每位患者腫瘤特異性的主克隆位點(diǎn)形成個(gè)性化基因變異圖譜，更加符合腫瘤異質(zhì)性特征，提高M(jìn)RD動(dòng)態(tài)監測的精確性，能體現MRD動(dòng)態(tài)監測能力。ctDNA檢測時(shí)通過(guò)配對的白細胞樣本，或者匯集整合檢測到的克隆性造血突變，構建克隆性造血突變背景庫，可有效幫助去除克隆性造血造成的假陽(yáng)性^[12]。

靈敏度、特異性、克隆異質(zhì)性、生信分析、陽(yáng)性判讀與報告解讀同樣是MRD的難點(diǎn)，均尚未有統一標準亦未達成共識，仍處在探索階段。當前之需是盡快建立對MRD檢測產(chǎn)品性能的評價(jià)標準;開(kāi)展前瞻性臨床研究以幫助MRD檢測過(guò)渡到標準臨床實(shí)踐;繼續積累臨床試驗以及真實(shí)世界研究數據來(lái)優(yōu)化、完善MRD檢測技術(shù)/產(chǎn)品。

三、飛朔生物檢測策略

飛朔生物自主研發(fā)的實(shí)體瘤分子殘留病灶(MRD)檢測產(chǎn)品分為定制化Panel檢測策略和固定化Panel檢測策略。定制化Panel先對原發(fā)腫瘤組織進(jìn)行全面的全外顯子測序，確定患者特異的基因突變結果，然后定制個(gè)性化Panel對組織中的一定數量的突變位點(diǎn)進(jìn)行后續的ctDNA檢測。

固定化Panel是基于血漿ctDNA的固定panel檢測。Panel更大，覆蓋位點(diǎn)多，中高深度測序(5萬(wàn)X)，可對耐藥/獲得性耐藥監測及療效評估，納入肺癌、結直腸癌、胃癌和肝癌4個(gè)癌種194個(gè)基因CDS或者熱點(diǎn)區域，驅動(dòng)基因、靶向用藥、免疫相關(guān)基因，補充高頻突變的非驅動(dòng)基因。檢測范圍更廣，檢測更加靈敏。

參考文獻

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[6] ctDNA-MRD指導下的肺癌適應性治療未來(lái)肺癌精準治療方向

[7] JAMA Oncol 2024 Jul 1;10(7):932-940.

[8] 非小細胞肺癌適應性治療中國專(zhuān)家共識

[9] CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol . 2024 May;13(5):691-709.

[10] MRD動(dòng)態(tài)監測與癌癥術(shù)后治療策略革新

[11] Front Genet. 2023 Aug 10:14:1172108.

[12] ctDNA高通量測序臨床實(shí)踐專(zhuān)家共識（2022年版）

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