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前言

子宮肉瘤是一類(lèi)惡性間葉組織源性腫瘤，約占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%，占子宮體惡性腫瘤的3%~7%^[1]。子宮肉瘤常缺乏特異性的臨床表現，其病因也尚不明確，總體預后較差，I-II期的5年生存率為45~50%，晚期則驟降至0~15%^[2]。子宮肉瘤組織類(lèi)型復雜，子宮平滑肌肉瘤（uLMS）最為常見(jiàn)（40%~50%），其次為低級別子宮內膜間質(zhì)肉瘤（LGESS）^[1]，其他罕見(jiàn)亞型亦有十多種。隨著(zhù)分子病理學(xué)的研究進(jìn)展，基因檢測方法也被應用于子宮肉瘤的評估^[1]，在診斷、預后和治療中，具有重要的意義。

子宮肉瘤的診斷和分類(lèi)

子宮肉瘤常缺乏特異性的臨床表現，患者主要表現異常陰道出血、盆腔腫塊、盆腔疼痛等，其病因也尚不明確。影像學(xué)無(wú)論是B超、CT、MRI或PET/CT，都難于在術(shù)前區分腫瘤的良惡性，許多患者就診時(shí)常被診斷為子宮良性疾病，在術(shù)后病理學(xué)檢查時(shí)才得以確診為子宮肉瘤。診斷性刮宮或子宮內膜活檢有助于診斷部分子宮內膜間質(zhì)肉瘤（ESS），但敏感性較差，需要病理學(xué)診斷（形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子診斷）的輔助^[1]。

 WHO子宮肉瘤分類(lèi)^[3]

子宮肉瘤的分子機制

uLMS是最常見(jiàn)的子宮肉瘤亞型，占子宮肉瘤的40%~50%，占所有子宮體惡性腫瘤的1%~2%?；颊叩陌Y狀和體征常與子宮平滑肌瘤相似，術(shù)前難于區分^[1]。子宮平滑肌瘤與uLMS的比例約為800:1^[1]，僅組織學(xué)診斷缺乏可靠的預后，對于不典型的病例，應提倡分子檢測技術(shù)^[4]。uLMS中最常見(jiàn)的為普通型（梭形細胞型）LMS，其次為上皮樣LMS，黏液型LMS最為罕見(jiàn)；三者主要通過(guò)形態(tài)學(xué)特征和核分裂象數量進(jìn)行區分^[1]。

前瞻性研究（NCT01775072）納入107例子宮肉瘤患者，包括80例uLMS、22例高級別非平滑肌肉瘤（HG non-LMS）、4例LGESS和2例惡性潛能未定的平滑肌腫瘤（SMTUMP）。對腫瘤樣本和匹配血液樣本進(jìn)行MSK-IMPACT和MSK-Fusion檢測。發(fā)現uLMS常見(jiàn)TP53（56%）、RB1（51%）和ATRX（35%）的功能缺失性突變。有5%的患者存在BRCA2純合缺失，與其他癌癥相比頻率較高，并且僅限于uLMS。PTEN變異在轉移性樣本中比在原發(fā)樣本中更為常見(jiàn)（p=0.046）^[5]。

 子宮肉瘤突變圖譜^[5]

耶魯大學(xué)牽頭的一項研究納入83個(gè)uLMS樣本，研究提示TP53、MED12、PTEN基因存在熱點(diǎn)突變，最常見(jiàn)的體細胞突變基因包括TP53、ATRX、PTEN和MEN1。TP53和ATRX突變與生存降低有關(guān)。檢測出多種融合形式，ACTG2-ALK融合具有潛在的靶向性?？截悢底儺悾–NV）分析確定了18.2%（12/66）的樣本存在MYC擴增，另有7個(gè)拷貝數擴增和29個(gè)拷貝數丟失。25%（12/48）的新鮮冷凍uLMS具有同源重組修復缺陷（HRD）特征^[6]。另一項研究通過(guò)高通量測序（NGS）分析了509例患者的525個(gè)樣本，同源重組DNA損傷修復（HR-DDR）基因在28.2%的樣本中發(fā)生了突變，最常見(jiàn)的突變基因是ATRX（18.2%）、BRCA2（4%）和RAD51B（2.6%），在uLMS中的突變頻率最高（35.4%），在LGESS中的頻率最低（2.9%）^[7]。

 TP53（左圖）和ATRX（右圖）突變與總生存率（OS）降低有關(guān)^[6]

ESS較少見(jiàn)，包括以下兩種類(lèi)型：LGESS發(fā)病率不足整個(gè)子宮惡性腫瘤的1%，是第二常見(jiàn)的子宮間葉源性惡性腫瘤，僅次于uLMS；高級別子宮內膜間質(zhì)肉瘤（HGESS）是極為罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤^[1]。約2/3的LGESS出現多個(gè)基因的融合，JAZF1-SUZ12融合最常見(jiàn)（＞50%），其次是JAZF1-PHF1，EPC1-PHF1、MEAF6-PHF1融合，MBTD1-CXorf67、BRD8-PHF1、EPC2-PHF1和EPC1-SUZ12也有報道。LGESS相關(guān)融合的熒光原位雜交（FISH）或RNA靶向測序可以用于確診。HGESS中最為常見(jiàn)的是YWHAENUTM2 A/B基因融合，較為少見(jiàn)的是ZC3H7B-BCOR融合或BCOR 內部串聯(lián)重復（ITD）^[8]。

子宮肉瘤各亞型的常見(jiàn)變異^[8]

子宮肉瘤的靶向治療

除輔助分型、預后之外，NCCN指南推薦全面的基因組檢測可用于轉移性患者尋找泛癌種靶向治療的機會(huì )。針對復發(fā)、轉移、不可手術(shù)患者，NTRK基因融合陽(yáng)性腫瘤可使用TRK抑制劑，ALK易位的IMT可使用ALK抑制劑，BRCA（主要為BRCA2）突變的LMS可使用PARP抑制劑等^[8]。

在前瞻性研究（NCT01775072）中，48例患者（45%）發(fā)現了潛在的可操作突變，其中8例（17%）接受了匹配治療，2例達到了臨床反應。一例患者檢出LBH-ALK融合，該患者接受了ALK抑制劑克唑替尼治療，并在30個(gè)月以上影像學(xué)病情穩定。在具有體細胞 BRCA2 變異的uLMS患者中，含PARP抑制劑的治療觀(guān)察到持續的部分緩解^[5]。

 子宮肉瘤潛在療效標志物^[5]

耶魯大學(xué)的研究發(fā)現Copanlisib（PI3K抑制劑）、奧拉帕利（PARP抑制劑）和GS-626510（C-MYC/BET抑制劑）在體內抑制 uLMS人源腫瘤組織異種移植模型（PDX）中的細胞增殖^[6]。目前，奧拉帕利聯(lián)合替莫唑胺治療晚期uLMS的II 期臨床研究（NCT03880019）正在進(jìn)行中，初步數據表明，開(kāi)始治療后六個(gè)月內的客觀(guān)緩解率（ORR）為22.7%^[9-10]。亦有一些個(gè)例報道BRCA2基因體系突變的轉移性uLMS患者，使用奧拉帕利治療后疾病穩定^[9][11]。

子宮肉瘤的檢測方法

由于子宮肉瘤組織類(lèi)型復雜，不同類(lèi)型子宮肉瘤的免疫組織化學(xué)標志物之間有交叉表達，子宮肉瘤病理診斷規范指出對于有條件的單位建議開(kāi)展分子檢測，FISH、NGS為主要檢測方法。對于既往一些未能分類(lèi)的子宮肉瘤或者新出現的亞型分類(lèi)，需要分子檢測結果的支持才能診斷^[12]。

基于連接依賴(lài)性逆轉錄聚合酶鏈式反應和靶向NGS法（LD-RT-PCR-NGS），在158個(gè)樣本中檢測137個(gè)基因的致癌融合轉錄本，研究包括1例HGESS、8例LGESS、2例PEComa。與FISH和RT-PCR相比，RNA-seq的一致率達到98.1%。盡管FISH檢測簡(jiǎn)單而穩健，但一次只能檢測一個(gè)融合基因。RT-PCR可以在一次檢測中同時(shí)篩選多個(gè)融合基因，但其多重檢測能力仍然受到限制。肉瘤的融合變異多樣，因此需要進(jìn)行多基因的聯(lián)檢，以便于協(xié)助臨床對患者進(jìn)行預后評估，并指導臨床治療方案^[13]。

另一項回顧性研究入組42例形態(tài)學(xué)診斷為ESS，但通過(guò)FISH檢測，JAZF1重排陰性（n=22），YWHAE重排陰性（n=11）或兩者均陰性（n=9）的患者。使用RNA-seq在31例（74%）FISH陰性樣本中發(fā)現了染色體融合。RNA-seq對12個(gè)病例（29%）重新分類(lèi)，7例LGESS重分類(lèi)為HGESS（n=2）、惡性上皮樣腫瘤伴GLI1重排（n=2）、NCOA融合陽(yáng)性子宮腫瘤（n=2）或子宮肌瘤（n=1），2例HGESS重分類(lèi)為未分化子宮肉瘤（UUS），3例UUS重分類(lèi)為HGESS、NTRK重排的子宮肉瘤和SDUS。RNA-seq可以對子宮肉瘤進(jìn)行重新分類(lèi)，并指導治療策略^[14]。

 表達譜聚類(lèi)分析和生存分析^[14]

總結

子宮肉瘤組織類(lèi)型和分子機制均較為復雜，NGS是主要檢測方法之一。由于子宮肉瘤同時(shí)存在復雜的基因突變、CNV和基因融合，DNA和RNA水平共檢成為剛需。子宮肉瘤融合基因檢測的難點(diǎn)為未知融合的檢測，已知融合基因可能位于5’端或3’端，融合伴侶眾多，每種融合可能存在多種斷點(diǎn)。采用單側引物反轉錄的方式，在RNA水平上檢測基因融合，可檢未知融合且無(wú)需設計多對引物。

飛朔生物的子宮肉瘤基因檢測項目DNA檢測37個(gè)基因，含6個(gè)基因的CNV；RNA檢測28個(gè)基因共129個(gè)常見(jiàn)斷點(diǎn)的已知和未知的融合類(lèi)型。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準醫學(xué)檢測提供最具創(chuàng )新性的產(chǎn)品和服務(wù)，并持續更新現有產(chǎn)品。

參考文獻

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[2] Pathology. 2007 Feb;39(1):55-71.

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[9] Gynecol Oncol Rep. 2022 Jul 14:42:101044.

[10] ClinicalTrials數據庫

[11] Oncologist. 2019 Jul;24(7):973-979.

[12] 子宮肉瘤病理診斷規范

[13] Mod Pathol. 2022 May;35(5):649-663.

[14] Cancers (Basel). 2020 Sep 11;12(9):2604.

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