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在激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌的治療策略中，內分泌治療占據核心地位，并已顯著(zhù)提升了患者的生存率。然而，在臨床實(shí)踐中，部分患者對內分泌治療產(chǎn)生耐藥性，這成為制約療效進(jìn)一步提高的重要瓶頸。在前期的文章里，我們探討了導致乳腺癌內分泌治療耐藥的兩條主要途徑——PAM和MAPK信號通路。今天，我們將深入探討這兩條信號通路中的一個(gè)重要基因——FGFR，它在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展和內分泌治療耐藥中扮演著(zhù)重要角色。

一、FGFR（成纖維細胞生長(cháng)因子受體）

FGFR是一種受體酪氨酸激酶（RTK），由胞外結構域、跨膜域和胞內酪氨酸激酶結構域組成。FGFR家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種亞型，分別由FGFR1~4基因編碼^[1]。有研究發(fā)現FGFR家族的第5個(gè)成員FGFR5，由FGFRL1基因編碼，但該成員結構缺乏胞內激酶結構域^[2]。FGFR胞外結構域由3個(gè)免疫球蛋白樣結構域（D1、D2、D3）構成，其中，D1阻止受體在缺乏配體結合時(shí)就自發(fā)活化，并調節受體和配體之間的親和力；D2和D3是配體結合位點(diǎn)。FGF（成纖維細胞生長(cháng)因子）是FGFR的配體，FGF-FGFR結合導致受體二聚體化，繼而引起激酶結構域磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化細胞內的銜接蛋白，進(jìn)而激活相關(guān)通路的信號傳導，實(shí)現調節細胞的增殖、生長(cháng)、分化等生理過(guò)程。激活的FGFR主要參與MAPK、PAM、PLCγ和STAT信號通路，其關(guān)鍵的銜接蛋白是FGFR底物2（FRS2）和磷脂酶Cγ（PLC-γ）。當FRS2被磷酸化，其可以募集GRB2-SOS復合物，進(jìn)而激活MAPK和PAM信號通路；當PLC-γ被磷酸化，可激活PIP2，進(jìn)而激活下游信號（圖1）^[3]。

然而，FGFR功能異常激活會(huì )誘導正常細胞發(fā)生癌變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。一項大規模實(shí)體瘤FGFR基因組景觀(guān)研究發(fā)現，超過(guò)7%的惡性腫瘤中發(fā)現FGFR功能失調，包括膀胱癌、乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝膽腫瘤等^[4]。

圖1  激活的FGFR參與信號通路

二、FGFR基因變異類(lèi)型

大量研究表明，FGFR基因變異是影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。FGFR基因的變異類(lèi)型主要有三種，分別是FGFR基因擴增、FGFR基因突變、FGFR基因融合，其中FGFR基因擴增是乳腺癌中最常見(jiàn)的變異類(lèi)型，其次是FGFR基因突變（圖2）^[3]。

圖2  FGFR基因變異類(lèi)型

1、FGFR基因擴增

在乳腺癌中，FGFR1基因擴增是最常見(jiàn)的變異類(lèi)型，FGFR2~4基因擴增罕見(jiàn)。除致癌外，在耐藥性方面，研究發(fā)現FGFR1基因擴增是雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌內分泌治療耐藥機制之一。該耐藥機制是FGFR1在細胞核內與ER亞單位形成復合物，從而促進(jìn)ER信號通路下游靶基因的轉錄，使得ER信號通路依然活躍，最終導致內分泌治療耐藥。體外實(shí)驗證實(shí)，聯(lián)合FGFR抑制劑和氟維司群治療能抑制ER+ /FGFR1擴增的細胞系生長(cháng)^[5、6]。

2、FGFR基因突變

盡管乳腺癌FGFR基因變異以擴增為主，但激活突變也具有致癌作用。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現許多FGFR基因突變位點(diǎn)，不同位置的突變位點(diǎn)影響FGFR的功能。若胞外結構域發(fā)生突變，將引起受體的持續二聚體化；若胞內酪氨酸激酶結構域發(fā)生突變，將大大增強其活性和下游信號傳導^[7]。

3、FGFR基因融合

基因融合是2個(gè)不同基因通過(guò)易位或插入所導致的融合，在乳腺癌發(fā)生頻率較低[8]。

三、FGFR抑制劑

雖然目前還沒(méi)有獲批乳腺癌治療的FGFR抑制劑，但已經(jīng)有多項臨床研究探索FGFR抑制劑在乳腺癌中的療效。根據所針對激酶的范圍不同，FGFR抑制劑可分為非選擇性FGFR抑制劑和選擇性FGFR抑制劑^[9]。

1. 非選擇性FGFR抑制劑

非選擇性FGFR抑制劑即為多靶點(diǎn)激酶抑制劑，由于酪氨酸激酶結構域的高度相似性，故除了FGFR外，還包括VEGFR、PDGFR等靶點(diǎn)。該類(lèi)藥物有多韋替尼、德立替尼等，其中，多韋替尼聯(lián)合氟維司群相比安慰劑在FGFR擴增/HR+/HER2-/絕經(jīng)后乳腺癌患者中具有較好的療效（mPFS分別為10.9個(gè)月和5.5個(gè)月）^[10]。

2. 選擇性FGFR抑制劑

相比非選擇性FGFR抑制劑，選擇性FGFR抑制劑只作用于FGFR靶點(diǎn)，因此其特異性更強、療效更高、不良反應更少。該類(lèi)藥物有厄達替尼、福巴替尼、佩米替尼、英菲格拉替尼等。

參考文獻

[1] Wiley Interdisciplinary Reviews:Developmental Biology,2015,4(3):215-266.

[2] Cellular and molecular life sciences,2011,68:951-964.

[3] Journal of clinical medicine,2018,8(1):7.

[4] Clinical cancer research,2016,22(1):259-267.

[5] Clinical Cancer Research,2017,23(20):6138-6150.

[6] Clinical Cancer Research,2021,27(15):4379.

[7] Cytokine & Growth Factor Reviews,2015,26:425-449.

[8] Cancer discovery,2013,3(6):636-647.

[9] Nature reviews Clinical oncology,2019,16(2):105-122.

[10] Breast cancer research,2017,19:1-14.