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在腫瘤精準醫療領(lǐng)域，HER 家族蛋白作為關(guān)鍵靶點(diǎn)備受矚目。HER1（EGFR）、HER2、HER3 和 HER4 構成的 HER 家族，其異常激活與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相連。圍繞這些基因或蛋白開(kāi)發(fā)的靶向藥物及對應檢測技術(shù)，成為腫瘤治療和診斷的重要突破口。

一、HER 家族蛋白的結構與功能

HER 家族屬于受體酪氨酸激酶（RTK）超家族，成員均包含胞外配體結合域、跨膜結構域和胞內酪氨酸激酶結構域。EGFR 可與多種配體結合，激活 PI3K-AKT、RAS-RAF-MEK-ERK 等信號通路，調控細胞增殖；HER2 缺乏天然配體，卻能與其他成員形成異源二聚體，增強信號傳導；HER3 激酶活性弱，但與 EGFR 或 HER2 結合后，在腫瘤血管生成和轉移中發(fā)揮作用；HER4 既能與配體結合，也可與其他 HER 家族成員形成二聚體，參與神經(jīng)系統發(fā)育、心臟形成等生理過(guò)程，其異常也與腫瘤發(fā)生相關(guān) 。

圖1.HER家族蛋白及配體分布^[1]

二、HER 家族相關(guān)用藥類(lèi)型

（一）EGFR（HER1） 相關(guān)用藥

最早靶向EGFR的是大分子單克隆抗體類(lèi)藥物，例如西妥昔單抗以及后續的帕尼單抗、尼妥珠單抗等。該類(lèi)型藥物雖是靶向EGFR受體蛋白，但是在應用過(guò)程中需要確保的是其下游RAS和或RAF基因為野生型狀態(tài)，并不需要檢測EGFR基因或蛋白狀態(tài)。

EGFR 突變是非小細胞肺常見(jiàn)驅動(dòng)突變，在亞洲人群中突變頻率高達40%-60%，EGFR經(jīng)典的敏感突變是19del和L858R，同時(shí)還有其它罕見(jiàn)敏感變異^[2]。

圖2.EGFR常見(jiàn)變異類(lèi)型^[2]

針對EGFR敏感變異可使用EGFR-TKI類(lèi)藥物，根據藥物與靶點(diǎn)結合方式以及是否克服T790M耐藥變異，可分為一代、二代和三代藥物。并不是所有的EGFR基因變異都對上述EGFR-TKI藥物敏感，例如EGFR基因20號外顯子插入變異（EGFR ex20ins），EGFR ex20ins突變不同于經(jīng)典的敏感突變（19del和L858R），更像EGFR野生型，對常見(jiàn)EGFR-TKI不敏感甚至耐藥^[3]。針對該類(lèi)變異目前小分子舒沃替尼以及雙特異性抗體Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗）。

圖3.EGFR 20ins常見(jiàn)類(lèi)型^[3]

表1.EGFR基因變異針對性用藥

（二）HER2 相關(guān)用藥

HER2 過(guò)表達或擴增常見(jiàn)于乳腺癌、胃癌等。曲妥珠單抗作為首個(gè) HER2 靶向人源化單克隆抗體，阻斷信號傳導并介導 ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒作用） 效應；帕妥珠單抗與曲妥珠單抗雙靶聯(lián)合療效顯著(zhù)?？贵w偶聯(lián)藥物 T-DM1、T-DXd 將細胞毒性藥物與抗體結合，精準殺傷腫瘤細胞。此外，HER2 雙特異性抗體等新型藥物也在探索中。

（三）HER3 相關(guān)用藥

HER3 靶向治療曾因激酶活性弱面臨挑戰，針對HER3的治療策略包括抗體藥物偶聯(lián)物、靶向HER3的疫苗，以及在mRNA或蛋白質(zhì)水平上影響HER3降解的不同方法^[4]。首款針對 HER3 的雙特異性抗體Zenocutuzumab（澤妥珠單抗）獲批，用于治療具有 NRG1 基因融合的晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌和胰腺腺癌成人患者。

（四）HER4 相關(guān)用藥

HER4 用藥目前研究較少，原因預估有以下幾點(diǎn)：

生物標志物缺失：目前缺乏標準化檢測方法（如 IHC 評分標準）評估 HER4 表達狀態(tài)，且 HER4 磷酸化水平與藥物響應的相關(guān)性尚未明確，阻礙患者分層。
患者群體有限：HER4 高表達主要見(jiàn)于特定腫瘤亞型（如部分三陰性乳腺癌、胃癌），但在乳腺癌整體中占比不足 10%，市場(chǎng)潛力較小，藥企研發(fā)動(dòng)力不足。

競爭靶點(diǎn)優(yōu)先級更高：藥企資源集中于 HER2、EGFR 等已驗證的 “可成藥” 靶點(diǎn)，HER4 因臨床數據有限被邊緣化。

三、HER 家族用藥檢測及相關(guān)技術(shù)優(yōu)劣勢分析

四、總結

HER 家族蛋白相關(guān)的靶向藥物和檢測技術(shù)不斷發(fā)展，顯著(zhù)改善了腫瘤患者的診療現狀。從 EGFR 到 HER4，各類(lèi)藥物在不同癌種中展現出獨特療效；多種檢測技術(shù)各有優(yōu)劣，NGS檢測更適合初診或耐藥后肺癌患者的基因檢測，免疫組化是檢測HER2蛋白表達的簡(jiǎn)便易行方法，針對免疫組化結果模棱兩可的樣本可行FISH進(jìn)一步檢測。未來(lái)，隨著(zhù)研究的深入，更多新型藥物和精準檢測方法將不斷涌現，進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤精準醫療的發(fā)展，為患者帶來(lái)更多生存希望。

參考文獻

1. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1284-1286.

2. Nat RevCancer. 2007 Mar;7(3):169-81

3. Mol Oncol. 2020 Aug;14(8):1695-1704.

4. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539.