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結直腸癌的治療手段主要采取以手術(shù)為中心，輔以放化療和靶向治療的綜合治療模式。目前，以程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）單克隆抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種惡性腫瘤的研究和治療中取得重大突破，成功地在多種以前難以治療的實(shí)體腫瘤中實(shí)現了長(cháng)期持久的反應。納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizuma）等PD-1抑制劑已被獲得批準用于微衛星不穩定的轉移性結直腸癌患者，成為結直腸癌免疫治療的一種重要策略。

目前CSCO指南和NCCN指南都推薦腸癌患者常規進(jìn)行MMR/MSI的檢測來(lái)預測免疫治療療效，同時(shí)也新增POLE/POLD1的檢測來(lái)預估免疫治療療效^[1,2]。

關(guān)鍵生物標志物

1、MMR/MSI

微衛星不穩定性（MSI）和錯配修復缺陷（dMMR）是腸癌免疫治療的核心生物標志物。約15%的腸癌患者屬于MSI-H/dMMR型，其腫瘤因基因突變積累產(chǎn)生大量新抗原，易被免疫系統識別。PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）對此類(lèi)患者的客觀(guān)緩解率可達40%-60%，部分患者甚至實(shí)現長(cháng)期生存。

MMR常規推薦免疫組化的方法學(xué)進(jìn)行檢測，MSI檢測可采用PCR?毛細管電泳法或二代測序進(jìn)行。使用PCR?毛細管電泳法檢測MSI時(shí)可按照美國國家癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）5個(gè)微衛星位點(diǎn)（2個(gè)單核苷酸重復序列：BAT25、BAT26，3個(gè)雙核苷酸重復序列D5S346、D2S123和D17S250），也可全部采用單核苷酸序列（包含BAT25、BAT26、NR?21、NR?24和NR?27/MONO?27）^[3]。使用二代測序進(jìn)行MSI檢測，可以分析幾十個(gè)到幾百個(gè)微衛星位點(diǎn)。MMR免疫組織化學(xué)檢測和MSI PCR/二代測序檢測各有優(yōu)缺點(diǎn)，需要根據實(shí)際情況選擇更為合適的檢測方式，必要時(shí)可互相補充和驗證。

MSI狀態(tài)檢測方法學(xué)比對^[4]

分子水平的MSI檢測結果與蛋白質(zhì)水平的MMR檢測結果高度一致，一般情況下，dMMR表現為MSI?H表型，pMMR表現為MSI?L/MSS表型，一致性可高達92%~99.74%^[3]。對于MMR與MSI結果不一致的情況，建議首先進(jìn)行復核，排除檢測或判讀不當導致的結果不一致，若排除之后結果仍不一致，可能原因有以下幾方面，基因的錯義突變導致蛋白功能喪失但抗原保留，從而不影響其免疫組織化學(xué)表達；MSI?H也可能由其他基因變異導致；dMMR/MSS情況的發(fā)生可能歸因于某些MMR蛋白的缺失被其他蛋白的功能補償所掩蓋；部分患者在新輔助治療后MSH6表達會(huì )出現不同程度的丟失，但MSI檢測為MSS^[3]。

2、POLE/POLD1

POLE/POLD1基因是DNA合成和損傷應答相關(guān)基因，部分發(fā)生在POLE/POLD1蛋白DNA外切酶結構域的突變會(huì )導致腫瘤超突變。這種功能性突變使腫瘤中免疫原性突變數量和質(zhì)量提高T細胞被激活、功能增強，改善腫瘤免疫微環(huán)境，因此預后較好且對免疫治療更敏感。2%~8%的MSS/pMMR型結直腸癌具有體細胞POLE功能性突變，而POLD1突變極其罕見(jiàn)。

近年研究顯示，POLE/POLD1是一種潛在的預測免疫治療療效的分子標志物，POLE/POLD1突變患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應良好。此外，具有POLE和POLD1突變的Ⅱ~Ⅲ期結直腸癌患者預后更好。

3、其他標志物

PD-L1表達：部分MSI-H/dMMR陰性患者可能通過(guò)PD-L1高表達獲益，需結合其他指標綜合評估。

腫瘤突變負荷（TMB）：高TMB患者免疫治療響應率更高，但尚未成為腸癌標準。

雖然PD-L1和TMB都有泛癌種免疫治療的適應癥，但是不推薦常規進(jìn)行檢測。

免疫治療：從晚期到早期的全程管理

1、晚期姑息治療

指南針對晚期結直腸患者免疫治療推薦^[1,2]

對于轉移性腸癌，免疫治療已從后線(xiàn)治療逐步轉向一線(xiàn)治療，并成為 MSI-H/dMMR 患者的一線(xiàn)標準。

1.1單藥治療

2021年，帕博利珠單抗獲批了結直腸癌的新適應癥，用于一線(xiàn)治療微衛星不穩定性高/錯配修復缺陷基因特征的不可切除或轉移性結直腸癌，這也是第一個(gè)在國內獲批用于治療腸癌的免疫方案，該適應癥基于KEYNOTE-177的陽(yáng)性結果。帕博利珠單抗PFS優(yōu)于化療（16.5個(gè)月vs8.2個(gè)月，HR=0.60，P=0.0002)兩組的中位OS分別是未達到（NR）vs36.7個(gè)月（HR=0.74，P=0.0359），其中12個(gè)月OS率分別是78%vs74%，36個(gè)月OS率分別是61%vs50%。

KEYNOTE-177研究結果^[5,6]

EYNOTE-177研究奠定了微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）mCRC免疫療法的一線(xiàn)治療地位

1.2雙免治療

III期CheckMate 8HW研究旨在比較NIVO+IPI與NIVO或化療的療效及安全性，研究結果顯示，中位隨訪(fǎng)31.5個(gè)月，雙免組和化療組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為未達到和5.9個(gè)月，24個(gè)月PFS率分別為72%和14%[7]。安全性方面，雙免組3-4級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）明顯低于化療組（23%vs.48%），研究結果支持NIVO+IPI作為MSI-H/dMMR mCRC患者的標準一線(xiàn)治療方案?；贑heckMate 8HW研究結果，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已于2024年10月批準了NIVO+IPI聯(lián)合方案的上市申請。

1.3MSS 型突破 

免疫治療在MSS CRC中療效有限。和MSI-H腫瘤相比，MSS CRC具有不同的分子機制和腫瘤微環(huán)境（TME），腫瘤突變負荷顯著(zhù)更低，TME的免疫抑制和免疫耗竭也更為明顯。盡管如此，免疫治療在MSS CRC中已經(jīng)進(jìn)行了一系列探索，和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、血管內皮生長(cháng)因子抑制劑（抗VEGF）和化療的聯(lián)合策略也在臨床試驗中進(jìn)行檢驗。MSS  CRC是免疫治療臨床研究的重要目標人群。但是單藥療效不佳，ORR不超過(guò)10%，而聯(lián)合抗VEGF TKI、其他免疫調節藥物和BRAF抑制劑更為有效。未來(lái)尚需要更多研究探索發(fā)現MSS型結直腸癌免疫治療的最 佳策略和方式。

2、新輔助治療

MMR/MSI檢測目前已被多項指南推薦作為結直腸癌治療全局分類(lèi)標準。POLE/POLD1基因突變亦是近年來(lái)作為免疫治療生存獲益的全新指標。針對dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期直腸癌，目前NCCN和CSCO指南推薦優(yōu)先使用免疫治療。NICHE系列研究、MSKCC和PICC等研究分別證實(shí)了免疫治療在dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期結直腸癌患者中的應用價(jià)值，研究顯示65%~100%的患者能達到完全緩解，顯著(zhù)提高了功能保護和生存獲益。雖然MSI-H/dMMR結直腸癌免疫新輔助治療取得較高的pCR，但仍需探索能否轉化為生存獲益；新輔助免疫治療時(shí)長(cháng)與是否需要術(shù)后輔助治療仍需探索直腸癌cCR采取觀(guān)察等待取得較好結果，結腸癌是否可以避免手術(shù)？這些問(wèn)題，隨著(zhù)更多免疫為基礎聯(lián)合方案的研究進(jìn)展，逐步會(huì )趨于明晰。

指南針對新輔助免疫治療推薦^[1,2]

總結

目前在后線(xiàn)治療中MSI-H/dMMR單免/雙免均進(jìn)入指南，已獲得臨床認可；一線(xiàn)治療中，MSI-H/dMMR CRC單免和雙免均完勝標準治療，進(jìn)入指南，獲批適應癥，但目前來(lái)看一線(xiàn)治療更推薦單免或雙免亦或是聯(lián)合其他療法，目前暫無(wú)定論還需更多的臨床研究來(lái)證實(shí)；新輔助治療領(lǐng)域MSI-H/dMMR CRC 免疫治療的前景無(wú)限好已獲指南初步推薦；輔助治療領(lǐng)域，盡管目前證據有限，但多項研究探索免疫治療在術(shù)后輔助階段的應用，尤其是高風(fēng)險患者。例如，PD-1 抑制劑聯(lián)合化療可能降低復發(fā)風(fēng)險，但需進(jìn)一步驗證。

通過(guò)精準識別免疫治療的優(yōu)勢人群，結合動(dòng)態(tài)監測和聯(lián)合策略，我們有望大幅改善患者預后。對于腸癌患者，建議盡早咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)醫生，通過(guò)基因檢測制定個(gè)體化方案，抓住免疫治療的黃金窗口。未來(lái)，隨著(zhù)技術(shù)進(jìn)步和研究深入，基因檢測與免疫治療的結合將為腸癌防治帶來(lái)更多突破。

參考文獻

[1] CSCO結直腸癌診療指南（2025）

[2] NCCN結腸癌診療指南 2025.v2

[3] 結直腸癌分子病理檢測臨床實(shí)踐指南(2025版)

[4] 結直腸癌及其他相關(guān)實(shí)體瘤微衛星不穩定性檢測中國專(zhuān)家共識

[5] N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218.

[6] Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670. 

[7] doi:10.1056/NEJMoa2402141；