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近期，《Thoracic Cancer》雜志發(fā)表了一例罕見(jiàn)的肺腺癌病例，在接受輔助阿替利珠單抗（Atezolizumab）治療期間，患者腫瘤細胞發(fā)生了組織學(xué)轉化，從非小細胞肺癌轉變?yōu)樾〖毎伟⊿CLC），并最終導致復發(fā)性腦轉移^[1]。這一發(fā)現為我們深入理解免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）耐藥機制提供了新視角，也為臨床診療策略的優(yōu)化敲響了警鐘，為肺癌患者的治療路徑和監測策略帶來(lái)了新的啟示。

案例詳情

患者為 67 歲男性，煙齡 47 年。2022 年 3 月被診斷為原發(fā)性肺腺癌（pT1cN2M0 IIIA 期），PD-L1 腫瘤比例評分為 1%-24%，未發(fā)現可靶向治療的驅動(dòng)癌基因。術(shù)后接受 4 個(gè)周期的順鉑和長(cháng)春瑞濱輔助化療以及 15 個(gè)周期的阿替利珠單抗（Atezolizumab）維持治療。

2023年7月，患者因右側同向性偏盲和偏癱入院。磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現其枕葉存在轉移性病灶（見(jiàn)圖1E）。通過(guò)開(kāi)顱手術(shù)切除該腦轉移灶后，病理診斷為SCLC，未見(jiàn)腺癌成分（見(jiàn)圖1F-H）。同時(shí)，計算機體層掃描（CT）顯示患者存在多發(fā)肝轉移（見(jiàn)圖1I）。針對肝轉移，患者接受了4周期度伐利尤單抗（Durvalumab）聯(lián)合順鉑和依托泊苷化療，隨后進(jìn)行度伐利尤單抗（Durvalumab）維持治療，腫瘤持續消退，截至2024年9月無(wú)進(jìn)展生存期達13個(gè)月（見(jiàn)圖1J）。

 圖1 患者治療過(guò)程中的影像學(xué)及病理學(xué)變化

血清標志物的“蛛絲馬跡”

? 單個(gè)標志物的特性與臨床應用

?聯(lián)合應用策略

圖 2. 疾病進(jìn)程中癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和前胃泌素釋放肽（ProGRP）水平的變化

該案例治療期間，CEA水平在原發(fā)腫瘤切除后降低，隨著(zhù)復發(fā)性腦轉移而升高，但在第二次腫瘤切除后又下降。因此，升高的 CEA 水平似乎源自具有小細胞肺癌轉化的復發(fā)性腫瘤。既往報告描述了在獲得對EGFR - TKIs和ICIs的耐藥性后，SCLC 轉化復發(fā)性腫瘤中血清 CEA 升高^[2-4]。SCLC 轉化腫瘤可能保留了轉化前腫瘤的特征，從而導致腫瘤標志物升高。

該病例在術(shù)后接受阿替利珠單抗聯(lián)合化療期間，出現具有SCLC組織學(xué)特征的轉移性腦瘤，表明當接受ICIs治療的NSCLC患者出現復發(fā)時(shí)，應考慮進(jìn)行再次活檢，因為存在 SCLC 轉化的可能。需要進(jìn)一步的隊列研究來(lái)確定針對 SCLC 轉化患者的有效的治療策略。

然而，該案例存在局限性。首先，未對肝轉移灶進(jìn)行活檢，因此尚不清楚肝部腫瘤是否為 SCLC。其次，無(wú)法就如病例所示，在ICIs治療后，ICI 聯(lián)合化療對混合表型小細胞肺癌（HT SCLC）是否有效得出任何明確結論。

SCLC關(guān)鍵證據：病理與分子特征的“身份轉換”

● 組織形態(tài)學(xué)：小細胞肺癌細胞形態(tài)小至中等，胞質(zhì)稀少，核深染呈“燕麥樣”，片狀、巢狀或條索狀排列，Ki-67指數極高（>50%-80%）。

● 免疫組化標記：神經(jīng)內分泌標志物（Syn、CgA、CD56）陽(yáng)性，腺癌特異性標志物（TTF-1、Napsin A、CK7/CK20）陰性，Rb蛋白缺失。

● 分子病理學(xué)：小細胞肺癌多伴T(mén)P53和RB1雙缺失，而腺癌常見(jiàn)EGFR、ALK、KRAS等驅動(dòng)突變。

研究發(fā)現與意義

? 組織學(xué)轉化機制 ：非小細胞肺癌（NSCLC）患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療后，可能出現轉化為小細胞肺癌（SCLC）的情況。本病例特別之處在于，手術(shù)標本證實(shí)了治療前后均有轉化，顯示組織學(xué)轉化是ICIs耐藥的一個(gè)機制。非小細胞肺癌到小細胞肺癌是復雜和異質(zhì)性的，反映了肺癌細胞在基因組、轉錄組和細胞通訊水平上的多樣性和可塑性。非小細胞肺癌到小細胞肺癌是復雜和異質(zhì)性的，反映了肺癌細胞在基因組、轉錄組和細胞通訊水平上的多樣性和可塑性。

圖3  NSCLC 向 T-SCLC 轉化的機制假說(shuō)^[5]

NSCLC 和 SCLC 可能具有共同的干細胞類(lèi)型，且在轉化為 SCLC 的過(guò)程中，一些基因改變、通路激活和翻譯關(guān)系常被報道。LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鱗狀細胞癌；NSCLC：非小細胞肺癌；SCLC：小細胞肺癌；T-SCLC：轉化型小細胞肺癌。

? 潛在誘發(fā)因素 ：小細胞肺癌與非小細胞肺癌混合成分存在，非小細胞肺癌患者接受 ICIs 治療時(shí)，免疫微環(huán)境改變及腫瘤成分競爭關(guān)系變化，原本隱藏的小細胞肺癌成分可能因激活生長(cháng)信號通路等變得活躍并主導，給治療帶來(lái)挑戰，需監測調整治療方案。

? 監測與診斷 ：非小細胞肺癌患者若在ICIs治療期間病情快速復發(fā)并伴有血清NSE或ProGRP水平升高，應警惕小細胞肺癌轉化風(fēng)險，此時(shí)活檢尤為重要，以便為后續治療提供依據。尤其是與小細胞肺癌發(fā)病關(guān)聯(lián)較大的大量吸煙史患者，需密切監測。

? 治療策略調整 ：組織學(xué)轉化后，治療方案需調整?；熀头暖熆商嵘龑δ退幠[瘤的治療效果，化療藥物能調節免疫反應，增強ICIs作用；放療可激發(fā)全身抗腫瘤免疫，增強ICIs效果。本病例中，術(shù)后腦部放療結合化療和度伐利尤單抗（Durvalumab），使肝轉移瘤縮小，證明了綜合治療的重要性。

啟示與展望：重新活檢，精準應對！

當非小細胞肺癌患者在接受ICIs治療期間出現復發(fā)時(shí)，務(wù)必高度警惕小細胞肺癌轉化的可能性，并及時(shí)進(jìn)行重新活檢。未來(lái)，我們期待更多隊列研究的開(kāi)展，以進(jìn)一步探索針對小細胞肺癌轉化患者的精準治療策略。

參考文獻

1. Thorac Cancer. 2025 Jan;16(2):e15512.

2. Thorac Cancer. 2021 Nov;12(22):3062-3067.

3. Medicine (Baltimore). 2023 Jan 27;102(4):e32697.

4. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2022 Dec;166(4):451-454.

5. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2024 Feb 6;2(1):42-47.